卞壸出生官宦之家，祖父卞统曾任琅邪内史，父亲卞粹伯仲六人，"并登宰府"，世称"卞氏六龙"。卞壸成年时已有光荣，得司兖两州和齐王司马冏辟命，但是卞壸都没有报命。后父亲卞粹被长沙王司马乂所杀，卞壸还乡。

东晋修树后，任太子中庶子，后转散骑常侍，侍道东宫。后又先后控制太子詹事、御史中丞等职。卞壸前后居师佐之位，尽匡辅之节，颇为王公大臣敬重。

325年，明帝病沉，卞壸与司徒王导、车骑将领郗鉴、丹杨尹温峤、护军将领庾亮及领军将领陆晔一齐遗诏协帮太子，任顾命大臣，并任右将领，加给事中、尚书籍令。成帝登基后，他与庾亮共掌机密。

卞壸爱岗敬业勤于吏事，以匡风正俗为已任，没有肯随波逐流。有人说他:"卿恒无闲泰，常如含瓦石，没有亦劳乎?"他说:"诸位以公德恢宏、风骚相尚，执吝啬者非壸而谁!"由此看来他为国情不辞辛苦的专大襟怀。其时贵族后辈多以搁浪形骸、平淡没有倦的王澄、谢鲲等报酬奔放，他却以为这些人"悖礼伤教，罪莫斯甚，中往颠覆，实因为此。"此言大有睹地，堪称入木三分。

327年东晋大臣庾亮正式征召苏峻，苏峻于是共同祖约以讨庾亮为名起兵。卞壸便复任尚书籍令、右将领、领右卫将领。次年，苏峻进军到东陵口，卞壸再被委派为都督大桁东诸军事、假节，加领军将领、给事中。卞壸后统率郭默和赵胤等在西陵与苏峻军大战，为苏峻破城而入。

卞壸于是退却，并归遇符节赔罪。及后苏峻攻青溪，卞壸又与诸军抵御，但是仍失利，更被苏峻火烧宫寺。在战役中， 卞壸背疮未合，但是襟怀报国之心，身先士兵，果敢杀敌，终因没有支，壮烈就义，时年四十八岁。其两子卞眕、卞盱，睹父就义，为报父仇，相随杀入敌军，亦力战而死。

329年，苏峻之乱平息，经往议，追赠卞壸侍中、骠骑将领、启府仪共三司等荣衔，谥号"忠贞"，祀以太牢。赠子眕散骑侍郎，盱奉军都尉。

东晋孝武帝司马曜敕命大臣翟汤书籍扶助卞壸遗像:"子死于父，父丧于君;公均派涉逝，公图存在，净之似玉，清之如水;节义忠孝，萃于一门。"

明成祖朱棣赞颂卞壸父子忠贞行动:"父将一死报君恩，两子临戎忍自存。慨慷相伴随日尽，千古忠孝表清门。"